游戏的历史背景跟现实世界相仿，但在1945年，随着美国在广岛、长崎投下两颗原子弹，并终结了第二次世界大战后，核能被当成用之不竭的能源。家用机器人、核能车、便携电脑等等曾被认为只会出现在科幻故事中的奢侈品，全为人们所享用。然而到了21世纪，人们从美国梦中惊醒过来。长年的滥用导致所有重大资源短缺，全球自此分崩离析，和平成了遥远的回忆。2077年，战争即将全面爆发。
主角一家住在庇护山丘的一幢民居过着平静而安稳的生活，但一颗原子弹却改变了一切。主角一家为躲避核辐射进入了由避难所科技运营的111号避难所，并进入了低温休眠，以迎接未来生活。
不知道过了多久，避难所的冷冻系统被关闭，主角眼睁睁看着一个陌生人杀了自己的配偶，夺走了尚在襁褓中的孩子，并再次进入了低温休眠。
随着冷冻仓发生了“故障”，主角得以离开冷冻仓，发现避难所内进入低温休眠的人无一幸存，而避难所员工不知去向。主角离开111号避难所，并回到废弃已久的家中，从家用机器人嘎抓的口中，主角终于知道时间已经过去了210年。
自此主角开始探索这个熟悉而陌生的世界，并开始寻找儿子尚恩的踪迹。游戏叙述了发生在核爆当天（2077年10月23日），主角一家被避难所科技的工作人员送进了111号避难所。210年后，玩家作为避难所唯一的幸存者重返地表，并向着波士顿市区出发，展开冒险。