在发现昔日神意秘会要求消灭的“影子客户”正是童年好友实验体6号、后名为卢卡斯·格雷的男人后，47号与卢卡斯决定将神意秘会的秘密领导者们彻底瓦解，以消除神意秘会对全球的操控。在知晓了三大合伙家族的情报后，47号和卢卡斯前往迪拜，试图潜入世界上最高的建筑“埃卡扎里塔”以将合伙人绳之以法。
游戏剧情接承《杀手2》，特工47号在他的经纪人戴安娜·伯恩伍德的支持下，与多年未见的老友卢卡斯·格雷一起合力消灭神意秘会的同伙们。但随着狩猎越发凶险，他们也必须随机应变。当一切尘埃落定，47和他身处的世界都将改变。