《孤岛危机3》故事发生在上作《孤岛危机2》之后，纽约已经包裹在Nanodome当中的城市，成为热带雨林，长满树木，茂密的沼泽地和湍急的河流，其中分成为七个不同的和变化莫测的环境，《孤岛危机2》当中的先知，研发出一个致命的复合弓箭，增强的纳米服和毁灭性的外来高科技，成为这个星球上最致命的猎人。
纽约树立起了巨大的保护屏障来保护城市，政府宣传的目的是为了保护人类不受外星人的影响和袭击，实际上这个保护屏障的背后是CELL企图用武器和科技征服世界的野心。
因此二代中继承了先知名字和意志的主人公——本名阿卡特兹的陆战队成员跟随前暴龙小队成员，在《孤岛危机：弹头》中担任主角的Psycho一起在该作中挑起抵抗CELL的重任。
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