《侠盗猎车手：圣安地列斯重制版》位于90年代初期。在一群贪污腐败的警察诬陷他犯下了谋杀罪后，“CJ”卡尔·约翰逊被迫踏上横跨整个圣安地列斯州的旅程，试图挽救他的家庭并掌控街头。
游戏中的交通工具众多，除了一般性的车辆之外，还包括了飞机、直升机、油灌车、推土机、吉普车、摩托车、沙滩车，甚至是收割机，可知本系列作中著称的多样化交通工具，在本代中又进一步加强。除此之外，还包括森林、田园、农场、峡 谷、农庄等有别于城市风光的场景。玩家说不定可以选择安分守己当个农夫营生，或者是驾 驶越野吉普车来个溯溪之旅。
承袭了前作的高自由度游戏系统，并加入了更多的要素，游戏中不但可以杀人放火帮派火并，还可以到赌城一掷千金体验赌神的生活，甚至还可以骑脚踏车、打篮球。不喜欢自己身上的行头或装扮的话，也可以到服饰店买自己喜欢的衣服来穿，到理发厅理个自己喜欢的发型，甚至是刺青。游戏中还会随着饮食方式的不同而改变身材。